Dopo i due titoli mondiali in 250, nel 2008 Jorge passa in MotoGP, come compagno di squadra di Valentino Rossi nel team Fiat Yamaha. Il 13 aprile di quell’anno vince la sua prima gara nella classe regina, in Portogallo, davanti a Dani Pedrosa e a Valentino Rossi. Dopo un intervento al braccio destro (per ridurre i problemi causati dalla sindrome compartimentale) e una serie di cadute che gli procurano varie fratture, Jorge chiude la stagione in crescendo e termina al quarto posto il suo primo anno in MotoGP.
La stagione 2009 è un lungo testa a testa con il compagno di squadra per la lotta al titolo mondiale, ma in Malesia, a causa di un errore sui tempi per entrare in pista, Jorge è costretto a partire dall'ultima casella in griglia. Finisce la gara quarto dietro a Rossi, che vince così il titolo. Per Lorenzo il 2010 si apre con un secondo posto in Qatar e una vittoria a Jerez della Frontera, risultati che gli valgono la leadership del mondiale davanti a Rossi. Al Mugello, però, Rossi si infortuna ed è costretto a rimanere lontano dalle gare per sei settimane. Quindi Lorenzo, con Valentino fuori dai giochi, rafforza ulteriormente la propria leadership in campionato e il 10 ottobre, a soli 23 anni, si laurea per la prima volta campione del mondo della MotoGP. In quella stagione lo spagnolo ottiene nove vittorie, sedici piazzamenti a podio e anche sette pole position, per un totale di 383 punti, record assoluto di punti raccolti in una stagione (battuto quest’anno da Marc Márquez)
Nella stagione 2011, costretto a saltare i Gran Premi d'Australia, Malesia e Comunità Valenciana per una lesione all'anulare della mano sinistra, chiude al secondo posto. Il 2012 si apre subito con la vittoria nella gara inaugurale, in Qatar, e grazie ad altre cinque vittorie e dieci secondi posti, ottiene il suo quarto titolo mondiale e diventa il primo spagnolo a vincere due volte il mondiale in MotoGP. Anche l’anno successivo inizia subito con la vittoria in Qatar, ma poi una serie di cadute minano il suo equilibrio fisico. Con 8 vittorie, un secondo e cinque terzi posti chiude l’anno in seconda posizione. Durante la stagione il circuito di Jerez de la Frontera gli intitola una curva, rinominando "curva Lorenzo" la curva numero tredici, e dal Ministero dell'istruzione, della cultura e dello sport dono a Lorenzo la medaglia d'oro dell'Ordine reale del merito sportivo.